평균수명 연장에 따른 고령화의 영향으로 알츠하이머·치매환자가 증가하고 이로인한 사회적 비용이 급증할 것으로 예상된다.

현재 국내외에서 알츠하이머.치매치료제 연구가 지속되고 있으나 99%이상의 높은 실패율로 치료제 개발에 어려움을 겪고 있다.

한국과학기술기획평가원은 '알츠하이머 진단.치료기술' 보고서를 통해 알츠하이머.치매 치료제의 높은 실패율과 작용기전의 불명확함, 기존 성공사례의 부재 등으로 인해 위험 분산을 위한 기업 간 제휴와 전임상 및 임상 1-2상 진입 약물의 라이센싱이 활발하게 진행되고 있다고 소개했다.

또한 알츠이머로 인한 사회적 비용이 매우 높고 국내 기업이 자체적으로 개발에 뛰어들기 어려워 정부 지원이 필요하다고 강조했다.

2000년대 들어 퇴행성 뇌질환 임상 증가

알츠하이머를 일으키는 원인으로는 뇌 속 아밀로이드 단백질의 축적, 콜린성 신경세포의 사멸, 신경세포 수상돌기의 이상, 미토콘드리아의 에너지 대사 이상, 그 외 산화스트레스와 신경염증 반응 등 다양한 이론이 제기되고 있다.

알츠하이머를 비롯한 퇴행성 뇌질환은 단일 질병기전이 명확하게 밝혀지지 않았고 다양한 장애요인이 존재해 근본적인 치료제 개발이 어려운 실정이다.

한국과학기술기획평가원은 '알츠하이머 진단.치료기술' 보고서를 통해 퇴행성 뇌질환 관련 임상건수는 2000년대 들어 계속 증가하고 있으며, 그 중 파킨슨 병의 비중이 가장 높다고 소개했다.

알츠하이머와 혈관성 치매 등을 임상진단만으로 정확하게 구분하기 어려워 병행 진단을 위한 바이오마커 개발이 활발하다고 밝혔다.

대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머 관련 임상은 미국 등 선진국의 다국적 기업 중심이며, 우리나라에서 지원한 임상의 비중은 현재까지 미미한 수준이다.

알츠하이머 관련 임상건수 상위 10개 스폰서는 대부분 미국의 국가연구기관 및 다국적 제약회사로 구성되어 있다. 우리나라의 경우 서울대가 17개의 임상건수를 보유하고 있다.

2003년 이후 승인 신약 없어

알츠하이머 치료제는 99% 이상의 실패율로 악명 높으며 2003년 이후 승인된 신약이 없는 실정이다.

가장 최근(’14) FDA허가를 받은 품목은 기존 2가지 성분의 복합체인 “남자릭(Namzaric)” 이며, donepizil과 memantine의 병용 투여제이다.

2012년 화이자에서 7억 5천만달러의 개발 투자비를 들인 디메본(Dimebon)의 임상에 실패함에 따라 타 글로벌 제약기업도 신경과학 부문을 줄이는 등 실패 위험이 높은 신약개발 중에서도 가장 실패율이 높은 분야 중 하나이다.

알츠하이머의 치료제로 사용되고 있는 아세틸콜린 분해효소 억제제와 NMDA 수용체 길항제는 일시적 증상 완화만 가능해 근본적인 질병조절 치료제에 대한 미충족 수요가 높은 실정이다.

아세틸콜린 분해효소 억제제는 알츠하이머 환자의 아세틸콜린 분비와 콜린성 신경세포가 감소한다는 사실을 바탕으로 아세틸콜린 분해 효소를 억제하여 양을 증가시키는 기전이다.

알츠하이머의 대표적인 약물 타깃은 아밀로이드 베타 펩타이드의 생성 또는 침착 저해제이나, 잇따른 임상 실패로 인해 새로운 기전의 약물이 다양하게 시도되고 있다.

알츠하이머에서 가장 대표적으로 나타나는 증상이 아밀로이드 베타(Aβ) 펩타이드의 침착으로 형성된 노인반(senile plaque)이기 때문에 아밀로이드 단백질의 비정상적인 축적을 방지하는 것이 질병조절 약물에서 가장 흔한 타깃이 되고 있다.

아밀로이드 베타 이외에는 알츠하이머 관련 신경섬유 얽힘에 관여하는 타우 단백질의 과인산화 또는 침착을 저해하는 약물이 시도됐고, 그 외에도 미세소관(microtubule)을 안정화 시키거나 타우에 결합하는 항체를 이용한 약물이 시도되고 있다.

2019년 현재 개발 진행 중인 약물은 기존에 없었던 disease modification에 집중하고 있다.

다양한 치료 접근방식

생명공학정책연구센터는 '알츠하이머 치료제 동향' 보고서를 통해 알츠하이머병을 위한 총 임상 파이프라인에는 DMD(Disease Modifying Drug)가 될 가능성이 있는 74개의 약물이 있는데, 이는 유방암이나 폐암, 백혈병과 같은 다른 단일 종양학의 새로운 임상 개발 약물 프로그램의 수보다 훨씬 적은 수준이라고 소개했다.

2019년 2월 74개의 DMD 중 80%는 제1상(27개)과 제2상(34개)으로 이루어져 있으며 20%(13개)는 제 3상에 있는 것으로 분석됐다.

알츠하이머병 DMD의 임상 개발 성공률은 후기 단계에서 낮았으며, 제 3상 시험에서 FDA승인에 성공한 DMD는 없는 실정이다. 특히 2008년 이후 총 87개의 임상 단계 DMD가 중단된 것으로 파악됐다.

제1상에서 제2상 시험으로의 DMD 성공 확률은 47% 이며, 이는 모든 질병 영역이 59%임에 비해 낮은 수준이다. 제 2상에서 제 3상 시험의 성공률은 36%로 모든 질병 영역의 31%보다 높았다.

이 보고서는 현재 알츠하이머 치료 접근방식은 아밀로이드 β 또는 타우 단백질 경로 등 10가지 광범위한 파이프라인 전략으로 구성되어 있다고 소개했다.

제 3 상 단계 프로그램의 경우 10개는 아밀로이드에 초점을 맞추고 나머지 3개는 타우, 염증 또는 대사 경로에 초점을 맞추고 있다. 현재 제 2상이나 제 3상 임상단계가 없는 항균성, epichaperome은 최신 접근법이다.

한편 글로벌 생명공학 기업 바이오젠은 초기 알츠하이머 치료제인 아두카누맙의 새로운 임상 분석 결과를 공개하고 2020년 초 바이오신약허가신청서(BLA)를 제출할 예정이라고 최근 발표했다.

바이오젠은 EMERGE와 ENGAGE 임상 연구에 대한 무용성 평가 결과에 따라 지난 3월 두 임상을 모두 중단한 바 있다. 그러나 이후 기존 임상에 참여한 3,285명의 환자 중 18개월 간 치료를 지속한 2,066명의 환자를 대상으로 대규모 데이터를 추가 확보한 결과, 아두카누맙이 알츠하이머 환자에서 임상적 저하를 통계적으로 유의하게 감소시키는 것이 입증되어 허가 신청을 추진하게 됐다.

국내 기업, 천연물신약 줄기세포 등 개발 진행

국내 제약사들도 천연물신약, 줄기세포치료제, 펩타이드 의약품 등 알츠하이머 치료제 개발에 나서고 있다.

국내 기업의 경우 개발 중인 알츠하이머 신약 파이프라인 대부분이 임상 1상 혹은 2상 단계에 그치고 있으나 향후 높은 성장이 기대되는 치료제 시장을 선점하기 위한 연구는 진행 중이다.

해외에서 막대한 연구개발비를 투자한 약물이 연이어 실패하면서 국내 연구의 위축이 우려되고 있다.

다만, 광동제약, SK케미컬, 환인제약, 한화 드림파마 등이 천연물 신약을, 대웅제약과 메디프론, 뉴로테크 등이 합성신약을 개발하고 메디포스트에서 줄기세포 치료제 개발을 추진하는 등 꾸준한 연구는 진행 중이다.

알츠하이머 치료제 개발 성공확률이 매우 낮기 때문에 국내 제약사들은 해외 글로벌 기업 및 바이오벤처 등과 협력을 통해 개발을 진행하는 사례가 많다.