[메디코파마뉴스=최원석 기자] 면역항암제가 미국, 유럽 등 빅마켓에서 적응증 확대를 이어가고 있다. 최근 몇 달 사이 담도암, 위암, 흑색종 등에서 굵직한 적응증을 잇따라 획득한 것.

앞으로도 면역항암제의 적응증 추가는 계속될 가능성이 높다. 지난 10월 유럽종양학회(ESMO) 연례학술대회에서는 요로상피암, 비소세포폐암 등에서 면역항암제가 새로운 적응증을 예고하는 데이터를 쏟아냈기 때문이다.

일반적으로 빅마켓 규제당국의 적응증 확대는 시간이 걸리더라도 국내 허가사항에 반영된다. 문제는 국민건강보험 적용에서 발생한다. 면역항암제의 건보 적용을 위한 정부와 제약사의 협상은 적응증마다 평행선을 달리며 합의점 도달에 어려움을 겪는다.

확대하고 있는 면역항암제 적응증에 대한 빠른 국민건강보험 적용을 위해서는 새로운 메커니즘 도입이 필요하다는 목소리가 나오는 배경이다. 면역항암제의 적응증 확대가 국내 환자에게 실질적인 혜택으로 이어질 수 있을지 귀추가 주목된다.

≫ 키트루다 병용요법, 위암 1차 치료제 적응증 FDA 승인

MSD는 지난 16일(현지시간) PD-1 억제제 계열 면역항암제인 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 화학항암제와의 병용요법으로 위암 1차 치료제 적응증을 미국식품의약국(FDA)로부터 획득했다고 밝혔다.

키트루다 치료를 플루오로피리미딘, 백금기반 화학치료제 치료와 함께하는 병용요법으로 적응증은 이전에 치료 경험이 없는 절제 불가능한 국소진행성, 전이성 상피세포 성장인자 수용체-2(HER2) 음성 위·위식도 접합부 암 환자의 치료다.

이번 승인은 키트루다 병용요법이 기존 치료 대비 통계적으로 유의미한 전체 생존기간(OS)과 무진행 생존기간(PFS) 개선을 입증한 KEYNOTE-859 연구 결과를 기반으로 이뤄졌다.

KEYNOTE-859 연구는 이전에 전이성 질환에 대한 전신 치료를 받은 경험이 없는 위·위식도 접합부 암 환자 1,579명이 참여했다.

참여 환자는 조합 화학요법(시스플라틴/5-플루로우라실·옥살리플라틴/카페시타빈) 치료에 키트루다 또는 위약을 투여하도록 무작위 배정됐다.

중앙값 31개월의 추적에서 키트루다군의 OS는 12.9개월로 위약군의 11.5개월 대비 1.4개월 연장한 것으로 나타났다. 모든 원인으로 인한 사망 위험을 22% 감소시킨 통계적으로 유의한 결과다.

PFS에서도 키트루다군은 6.9개월로 위약군의 5.6개월 대비 유의하게 효과적인 것으로 확인됐다.

전체 반응률(ORR)은 키트루다군이 51%, 위약군이 42%였으며 평균 반응 기간은 각각 8.0개월과 5.7개월이었다.

이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 키트루다군에서 15%였다.

이번 승인으로 키트루다는 BMS와 오노약품공업의 옵디보(성분명 니볼루맙)에 이은 위·위식도 접합부 암에서 가용 가능한 두 번째 면역항암제가 됐다.

옵디보와 화학항암제 병용요법은 지난 9월 국민건강보험 급여 적용이 시작됐다. 키트루다 병용요법의 KEYNOTE-859 데이터와 옵디보 병용요법의 허가 임상인 CheckMate-649 데이터를 간접 비교했을 때 모든 원인에 의한 사망 위험비는 유사한 수준(0.78 vs 0.80)이다.

이미 옵디보 병용요법이 급여권에 진입해 있어 키트루다 병용요법이 국내에 허가만 된다면 급여 절차도 순조로울 가능성이 있다. 다만 키트루다와 옵디보는 기존 보험상한가에서 차이가 있고, 기존 적응증 대상 환자 규모가 달라 약가인하 폭에 대한 고민도 필요하다.

≫ 키트루다 병용요법, PFS·ORR 유의성 달성 실패에도 담도암 1차 적응증

위·위식도 접합부 암 적응증 허가 바로 직전인 지난달 초, FDA는 키트루다의 담도암 1차 치료제 적응증도 승인했다.

이전에 진행성 질환에 대해 전신 치료를 받지 않은 절제 불가능한 국소진행성 또는 전이성 담도암 환자의 치료에 키트루다를 젬시타빈과 시스플라틴 병용요법으로 승인한 것.

이 승인은 KEYNOTE-966 연구를 기반으로 이뤄졌다. KEYNOTE-966 연구에는 이전 전신 치료 경험이 없는 국소진행성 또는 전이성 담도암 환자 1,069명이 참여했다.

연구는 젬시타빈/시스플라틴/키트루다 치료를 병용한 키트루다군, 젬시타빈/시스플라틴/위약을 병용한 위약군으로 무작위 배정해 비교하는 방식으로 진행됐다.

연구 결과, 키트루다군의 OS 중앙값은 12.7개월로 위약군의 10.9개월 대비 1.8개월 개선한 것으로 나타났다. 모든 원인에 의한 사망 위험을 위약 대비 17% 감소시킨 것.

PFS에서는 키트루다군의 중앙값이 6.5개월로 위약군의 5.6개월 대비 효과적인 경향을 보였지만, 이 결과는 통계적 유의성을 달성하지 못했다. ORR 역시 키트루다군과 위약군 모두 29%로 나타나 차이를 보이지 않았다.

OS 개선만으로 FDA가 허가를 승인한 배경에는 담도암의 부족한 치료 옵션이 작용했을 것으로 추측된다. 최근 유럽의약품청(EMA) 약물사용자문위원회(CHMP)에서도 키트루다 병용요법의 담도암 1차 치료제 적응증을 허가 권고한 바 있다.

국내에서도 이변이 없다면 순조로운 허가 획득이 예상되지만, 국민건강보험 적용 협상에서는 취약점이 될 것으로 보인다.

≫ 옵디보, 미국·유럽 2B~2C기 흑색종 환자 수술 후 보조요법 승인

옵디보도 최근 미국에서 적응증을 확대했다. 지난 10월 오노약품공업과 BMS는 FDA로부터 옵디보의 근치절제술을 한 2B~2C기 흑색종 환자에 대한 수술 후 보조요법 적응증을 획득했다고 알렸다.

이번 승인은 CheckMate-76K 연구를 기반으로 이뤄졌다. 연구는 완전히 절제된 2B~2C기 흑색종 환자 790명이 참여해 12개월간 옵디보와 위약을 무작위 투여하는 방식으로 이뤄졌다.

연구 결과, 옵디보군의 12개월 무재발생존율(RFS)는 89%로 위약군의 79%에 비해 효과적인 것으로 나타났다. 위약군과 비교해 재발 또는 사망 위험을 58% 낮춘 것.

특히 2B기 흑색종 환자의 12개월 RFS는 93%로 2C기 환자의 84%에 비해 효과적이었다. 같은 환자군에서 위약군의 12개월 RFS는 각각 84%와 72%였다.

3~4등급 치료 관련 이상반응은 옵디보군이 10%로 위약군의 2%에 비해 높았다. 이로 인한 치료 중단은 각각 15%와 3%였다.

FDA 승인에 앞선 지난 8월 유럽에서도 해당 적응증의 승인을 획득한 바 있다. 이번 FDA 승인으로 옵디보는 미국과 유럽에서 동시에 허가된 흑색종 수술 후 보조요법이 됐다.

BMS는 빅마켓 승인에 대해 “2B기, 2C기 흑색종 환자는 수술의 이점에도 불구하고 여전히 질병 재발의 위협에 직면해 있다”며 “이번 승인은 해당 환자의 재발 방지에 도움이 될 수 있는 치료 옵션을 제공한다”고 설명했다.