[메디코파마뉴스=최원석 기자] 의약품의 발전은 여러 질병 분야에서 그간 기대할 수 없던 결과를 만들어내고 있다. 특히 최근에는 그 발전 속도가 눈에 띄게 빨라지는 추세다.

하지만 새로운 의약품을 실제 임상 현장의 환자가 사용하느냐의 문제는 개발 성과와는 다소 다른 문제가 된다.

의약품의 가격이 천정부지로 높아지고 있기 때문이다. 이미 암이나 희귀질환 치료제는 환자 개인이 감당할 수준을 넘어섰다.

개발비를 보전해야 한다는 제약사의 약가 책정 논리를 어떤 집단도 이겨내기 어렵다. 특히나 시장 규모가 작은 한국에서 개발사는 불만이 있으면 쓰지 말라는 입지에 있다.

해당 의약품이 간절한 환자들은 정부만 바라볼 수밖에 없다. 국민건강보험 적용은 의약품에 접근할 수 있는 희망이기 때문이다.

정부도 고민은 깊어진다. 새로 개발된 의약품에 대해 개발사의 요구를 모두 들어주기에는 재정의 한계가 있다. 그렇다고 요구를 들어주지 않으면 환자들의 해당 의약품 접근은 계속해서 늦어진다. 합리적인 수준에서 개발사와의 합의를 이뤄내야 한다.

이는 의약품의 국민건강보험 적용이 해가 갈수록 어려워지는 배경이다. 그럼에도 매년 국민건강보험 적용으로 의약품에 대한 환자의 접근성은 차츰 개선되고 있다. 쏟아지는 신약을 모두 보장할 수는 없지만, 나름의 성과가 이어졌다.

<메디코파마뉴스>는 2023년 한해를 돌아보며 의약품 분야에서 주목받은 국민건강보험 적용 이슈를 모아봤다.

≫ 3세대 TKI 타그리소·렉라자, EGFR 비소세포폐암 1차 라인 급여권 진입

올해 말에는 비소세포폐암 분야의 해묵은 이슈가 해결됐다. EGFR 변이 양성 비소세포폐암 분야의 숙원이던 3세대 TKI의 1차 치료제 국민건강보험 급여권 진입이 이뤄진 것.

지난 20일 보건복지부 건강보험정책심의위원회는 3세대 TKI인 타그리소(성분명 오시머티닙)과 렉라자(성분명 레이저티닙)의 EGFR 양성 비소세포폐암 1차 치료제 적응증에 대한 국민건강보험 급여 적용을 결정했다. 급여 개시는 내년 1월 1일부터다.

EGFR 양성 비소세포폐암은 한국인을 포함한 동양인에게 많은 폐암이다. 앞서 1·2세대 TKI는 이런 EGFR 양성 비소세포폐암의 새로운 치료 패러다임을 마련했지만, 한계가 있었다.

뇌전이에는 효과가 없었기 때문이다. 뇌전이에 효과가 있는 3세대 TKI가 등장했을 때 국내 환자들도 기대감이 높아졌다. 하지만 3세대 TKI의 1차 치료제 급여 적용은 허가로부터 5년이 걸렸다.

3세대 TKI를 대표하는 치료제는 아스트라제네카의 타그리소다. 세계적으로 EGFR 양성 비소세포폐암 환자의 표준 1차 치료제로 자리 잡았지만, 국내 급여권 진입에는 어려움을 겪었다.

현재 타그리소의 허가는 ▲EGFR-TKI 1차 치료 후 T790M 변이 양성 환자 대상 2차 치료제 ▲EGFR 변이 비소세포폐암 환자 대상 1차 치료제 ▲EGFR 변이 비소세포폐암 환자에서 완전 종양 절제술 후 보조 치료제 적응증으로 이뤄져 있다.

지난 2017년 12월 정부는 2차 치료제로서 타그리소의 건강보험 급여 적용을 결정했다. 이 약은 여전히 1·2세대 EGFR-TKI 치료 후 2차 라인에서 유일한 옵션이었다.

타그리소의 1차 치료제 적응증은 FLAURA 연구 결과를 기반으로 이뤄졌다. FLAURA 연구는 이전에 치료 경험이 없는 EGFR 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행됐다.

전체 환자 556명은 타그리소군(279명)과 이레사(성분명 게파티닙)/타쎄바(성분명 엘로티닙)군(277명)으로 무작위 배정됐다.

2017년 유럽종양학회(ESMO)에서 발표한 무진행 생존기간(PFS) 결과에서 타그리소군의 18.9개월, 1세대 TKI군은 10.2개월로 나타났다.

이 결과를 기반으로 2018년 국내에서도 타그리소를 1차 치료제로 허가했다.

문제는 전체 생존기간(OS)에서 발생했다. 2019년 발표한 OS 결과에서 타그리소군의 최종 OS는 38.6개월로 1세대 TKI군의 31.8개월에 비해 길었다. 3년 생존율은 타그리소군이 54%, 1세대 TKI군이 44%이었다.

여기서 주목되는 점은 아시아인 하위분석 결과였다. 아시아인 하위분석 결과에서는 1세대 TKI 대비 타그리소의 위험비(HR)가 0.995에 불과했기 때문이다. 타그리소를 1차 치료에 썼을 때 1세대 EGFR-TKI 대비 OS 개선을 보이는 환자가 1,000명 중 5명에 불과해 통계적으로 유의하지 않다는 결과다.

비아시안 그룹에서 OS 위험비는 0.542로 나타났다. 결국 전체 참여자의 OS 기간 연장은 비아시안의 결과로 만들어졌다. 게다가 FLAURA 연구가 아시안 347명, 비아시안 209명으로 구성된 연구였기에 정부는 급여화에 제동을 걸었다.

한국인에 유용하지 않을 수 있는 약물에 대규모 국민건강보험 재정을 투입할 수 없다는 것. 결국 타그리소를 국민건강보험에 진입시키기 위해서는 획기적인 약가 인하, 혹은 제약사의 재정 분담이 필요했다.

이 합의를 위한 협상이 2019년부터 이뤄졌지만, 순탄하지 않았다. 정부와 개발사 간의 합의점 도출이 이뤄지지 않은 것.

타그리소의 문제는 유한양행의 렉라자가 급여권 진입을 노리면서 풀렸다. 국내에서 경쟁제품이 턱밑까지 따라오면서 개발사의 독점적 입지가 흔들렸다는 설명이다.

렉라자는 2021년 2차 치료제로 허가를 획득한 뒤 곧바로 국민건강보험 급여권까지 진입했다. 이후 2023년 6월 1차 치료제 허가까지 획득했다. 허가 이후 유한양행은 동정적사용프로그램(EAP)를 통해 무료로 렉라자를 환자에게 공급하고 있다.

렉라자는 1차 치료제 허가 후 2달 만에 건강보험심사평가원 중증(암)질환심의위원회를 통과했다.

타그리소는 렉라자 보다 앞선 올해 3월 암질환심의위원회를 통과했지만, 후발주자의 추격에 대한 압박을 느낄 수밖에 없는 상황이었다. 이 압박이 정부와 제약사간 의견 조율의 열쇠가 됐다는 평가다.

이번 급여 적용으로 EGFR 양성 비소세포폐암 분야의 숙원이 해결됐다. 이제 다음 단계는 아직 옵션이 없는 3세대 TKI 치료 내성에 대한 해결이 될 것으로 보인다.

≫ 제2형 당뇨병 치료제, 기전 간 병용요법 급여화

올해는 만성질환에서도 숙원이 해결됐다. 다양한 기전이 활용되는 제2형 당뇨병 치료에서 국민건강보험이 적용되는 병용요법이 대폭 확대된 것.

지난 4월 정부는 제2형 당뇨병 치료에 SGLT-2 억제제를 포함한 3가지 기전의 병용요법을 국민건강보험에 적용했다.

비교적 최근에 개발된 SGLT-2 억제제를 다양한 기전과 폭넓게 병용하더라도 급여 혜택을 받을 수 있도록 하는 내용이다.

세부적으로 메트포르민/DPP-4 억제제/SGLT-2 억제제 3제 요법, 메트포르민/TZD/SGLT-2 억제제 3제 요법, 설포닐우레아/SGLT-2 억제제 2제 요법을 계열별로 묶어 급여 적용했다.

이번 개정은 제품별 기준에 따라 급여를 결정했던 기존과 달리 계열별로 묶어 급여를 적용한다는 점이 가장 큰 특징이다.

제2형 당뇨병은 일반적으로 첫 진단 이후 메트포르민으로 치료를 시작한다. 이후 메트포르민으로 혈당 조절이 이뤄지지 않으면 2제, 3제, 4제까지 여러 기전을 추가하는 방식이다.

문제는 SGLT-2 억제제가 등장하면서 불거졌다. 가장 널리 쓰이는 DPP-4 억제제와 심혈관 혜택 등 장점으로 사용량을 확대하고 있는 SGLT-2 억제제를 동시에 처방할 경우 한 약물은 급여가 적용되지 않았던 것.

이 문제는 해결이 쉽지 않았다. 지난 2018년 정부는 학계와 제약업계의 요구에 따라 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제 기전 간 제품별 구분 없는 계열별 병용요법 급여화를 추진한 바 있다.

순조로워 보이던 이 급여화는 학계 일각에서 나온 목소리에 멈춰 섰다. 임상연구 근거가 없는 오프라벨 처방에 대한 국민건강보험 적용에 대해 학계가 찬성할 수 없다는 주장이 나온 것.

베링거인겔하임의 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)은 허가 임상을 DPP-4 억제제 성분 중 자사가 개발한 리나글립틴과의 병용요법으로 진행했다. 허가사항에도 리나그립틴과의 병용요법만 기재돼 있었다.

아스트라제네카의 SGLT-2 억제제 포시가(성분명 다파글리플로진) 역시 시타글립틴, 삭사글립틴과의 병용요법만 획득했으며 아스텔라스의 슈글렛(성분명 이프라글리플로진), MSD의 스테글라트로(성분명 에르투글리플로진)는 시타글립틴과의 임상만 진행했다.

허가사항을 지켰을 때 SGLT-2 억제제 4종과 병용 처방할 수 있는 DPP-4 억제제는 3종에 불과했다.

학계의 의견이 갈리자 정부는 건강보험 등재 절차를 전격 중단했다. 허가사항을 넘어서는 처방에 대해 학계 의견일치 없이 건강보험을 적용하는 게 정부 역시 부담으로 작용한 것.

병용요법 문제는 허가사항 변경으로 실마리가 풀렸다. 식품의약품안전처가 2020년 8월 당뇨약들의 병용요법 허가사항 기재방식 변경 계획을 알렸다.

각 제품의 허가사항을 기존 성분별 나열방식에서 ▲단독요법 ▲병용요법 등 단순화해 계열별 병용처방을 가능하도록 변경한 것.

허가사항 문제가 해결되면서 2021년부터는 급여기준과 국민건강보험 재정 영향 평가 등이 이뤄지기 시작했다.

다만 재정 영향 문제가 발목을 잡았다. 당장 병용요법 급여화에 소요되는 비용은 300억 원 수준이었지만, 당뇨병 환자의 수가 빠르게 늘어나고 있어 향후 지속성에 대한 고민이 이어진 것.

이 문제의 해결사는 시간이었다. SGLT-2 억제제를 대표하는 포시가와 DPP-4 억제제를 대표하는 자누비아(성분명 시타글립틴)의 특허만료가 이뤄지면서 약가가 떨어졌기 때문이다.

이후 더 낮은 가격의 제네릭도 속속 시장에 진입하면서 재정 영향이 작아졌다는 평가다.

이번 병용요법 급여화로 SGLT-2 억제제의 사용량이 대폭 확대될 것으로 예상된다. 가장 널리 사용되는 2제 복합제인 메트포르민/DPP-4 억제제로 치료받는 환자의 혈당 조절 어려움에 SGLT-2 억제제를 추가할 수 있는 기반이 마련됐기 때문이다.

메트포르민/SGLT-2 억제제 2제 요법에 DPP-4 억제제를 추가하는 방식도 가능하다. 현재 메트포르민/SGLT-2 억제제 복합제는 베링거인겔하임의 자디앙 듀오, 아스트라제네카의 직듀오, 포시가 성분을 이용한 제네릭 복합제들이 있다.

최근 아스트라제네카가 포시가의 한국시장 철수를 결정했지만, 메트포르민/포시가 복합제인 직듀오의 판매는 지속한다.

≫ 면역항암제 옵디보, 9월 위암 1차 치료제 급여 개시

면역항암제인 오노약품공업/BMS의 옵디보(성분명 니볼루맙)도 올해 큰 산을 넘었다. 지난 9월부터 위암 분야에서 1차 치료제로 국민건강보험이 적용된 것.

옵디보는 흔히 면역항암제로 불리는 면역관문억제제로 위암 1차 치료제 급여에 어려움을 겪고 있었다.

옵디보의 위암 1차 치료제 적응증 급여적용을 위한 암질환심의위원회 통과는 2022년 6월이었지만, 약제급여평가위원회 통과까지 11개월이 소요됐다. 고가인 면역항암제를 1차 치료제로 적용하기 위해 세부적인 급여기준 설정에서 시간이 소요된 것으로 보인다.

옵디보의 급여 기준은 ▲특정 유전자 발현이 확인된 진행성 또는 전이성 위 선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도 선암의 치료이며 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용해야 급여가 가능하다.

유전자 발현 조건은 PD-L1이 CPS 5점 이상이면서 HER2는 음성인 경우다.

보험 상한가는 20mg 27만9,568원, 100mg 111만8,490원, 240mg 253만4,904원으로 정해졌다. 이번 급여 적용에 따른 건보 재정 추가 소요 예상치는 연간 604억 원이다.

옵디보의 급여는 29개국 175개 의료기관에서 HER2 음성 위 선암·위식도 접합부 선암, 식도 선암 환자 2,687명을 대상으로 진행한 임상 3상인 Checkmate-649 연구 결과가 기반이 됐다. 이 연구에서 옵디보는 위 선암·위식도 접합부 선암, 식도 선암 환자의 사망 위험을 낮추며 효과를 입증한 바 있다.

연구는 해당 환자의 1차 치료제로서 옵디보와 화학항암제 병용요법을 화학항암제와 비교하는 방식으로 이뤄졌다.

연구 결과 PD-L1 CPS 5점 이상인 환자에서 전체생존(OS)기간 중앙값은 옵디보군 14.4개월, 화학요법군 11.1개월로 사망 위험을 30% 낮췄다.

1년, 2년, 3년 시점의 생존율 또한 옵디보군은 각각 57%, 31%, 21%로 화학요법군의 46%, 19%, 10% 대비 효과적이었다.

PD-L1 CPS 5점 이상인 환자의 무진행생존(PFS)기간 중앙값은 옵디보군이 8.3개월, 화학요법군이 6.1개월로 나타났다.

1년, 2년, 3년 시점의 무진행생존율은 옵디보군이 각각 37%, 19%, 13%였고 화학요법군은 23%, 11%, 8%였다.

이 결과를 바탕으로 미국식품의약국(FDA)은 2021년 4월 옵디보를 위암 1차 치료제로 허가했으며 같은 해 국내에서도 적응증을 확대했다. 이후 급여절차는 2년여가 소요됐다.

다만 급여 기준에 대해서는 아쉬움이 있다는 목소리도 있다. Checkmate-649 연구 결과에서 옵디보는 PD-L1 발현율과 관계없이 전체생존기간과 효과적인 반응률을 입증했지만, CPS 5점 이상이라는 조건이 달렸다는 설명이다.

실제로 연구에서 옵디보군은 CPS 점수와 관계없이 전체 환자군에서 전체생존기간 중앙값 13.7개월, 3년 전체 생존율 17%를 기록했다. CPS 점수가 낮더라도 충분히 효과를 거둘 수 있다는 설명이다.

최근 열린 옵디보 위암 1차 치료제 급여 등재 기자간담회에서 라선영 연세의대 교수(종양내과)는 “CheckMate-649 임상 결과, 옵디보는 PD-L1 발현율에 관계없이 1년 이상의 전체생존기간 중앙값과 높은 반응률을 달성했다”며 “학회 차원에서도 CPS 5 미만 환자가 기존 항함 화학요법은 급여화를 유지하면서, 옵디보만 비급여를 적용하는 부분급여에 대한 논의를 하고 있다”고 밝혔다.

≫ 희귀질환 SMA 접근성 강화, 10월 스핀라자·에스브리디 급여기준 개선·신설

희귀질환에서도 새로 개발된 의약품에 대한 환자의 접근성 개선 성과나 나왔다. 극히 드물게 나타나는 척수성 근위축증(SMA)에서 국민건강보험 적용이 확대된 것.

척수성 근위축증은 운동 기능에 필수적인 생존운동신경세포(Survival Motor Neuron, SMN) 단백질 결핍으로 인해 운동신경이 사라지면서 전신의 근육이 점차 약화하는 희귀 유전성 신경근육질환이다.

주로 영유아와 소아에게 나타나며 희귀 신경근육 질환으로 장애의 정도에 따라 음식을 삼키거나 숨쉬기도 어려워 치료받지 않는 경우 사망에 이른다. 주로 팔, 다리, 어깨, 목, 허벅지 등 몸통에 가까운 부위에 근육 손상이 나타나서 큰 움직임을 할 수 없으며 특히 다리 근육은 약화 속도가 빠르다.

지난해 사실상 초고가 신약 최초로 급여권에 진입한 졸겐스마(성분명 오나셈노진아베파르보벡)가 바로 척수성 근위축증 치료제다. 고가인 탓에 급여기준에 여러 조건이 붙어 있다.

이 가운데 지난 10월 정부는 졸겐스마 이전 유일한 척수성 근위축증 치료제였던 바이오젠의 스핀라자(성분명 뉴시너센)의 급여기준을 확대하고, 로슈의 에브리스디(성분명 리스디플람)의 신규 급여 적용을 결정했다.

두 약제의 투여 대상은 5q SMN-1 유전자의 결손 또는 변이의 유전자적 진단이 확인된 5q 척수성 근위축증 환자로서 ▲증상 발현 전이라도 SMN2 유전자 복제수가 3개 이하이며 치료 시작 시점 생후 6개월 미만인 경우이거나 ▲SMA 관련 임상 증상과 징후가 발현된 1~3형이며 영구적 인공호흡기를 사용하지 않아야 한다.

투여 시점 연령이 생후 24개월 이전이라면 주평가도구로 CHOP-INTEND, 보조평가도구로 HINE-2를 사용하고 이후라면 주평가도구로 HFMSE, 보조평가도구로 RULM, CHOP-INTEND(non-sitter), CHOP-ATEND(non-sitter)를 사용한다.

중단의 기준도 ‘운동기능 개선’으로 마련됐다. HINE-2의 경우 kick 점수 2점 이상 증가하거나 그 외 항목(voluntary grasp 제외)에서 1점 이상 증가'인 경우를 임상적으로 의미 있는 개선으로 정의했다. CHOP-INTEND(CHOP-ATEND)는 총점 4점 이상 증가, HFMSE는 총점 3점 이상 증가, RULM은 총점 2점 이상 증가를 임상적으로 의미 있는 개선으로 정의했다.

운동기능의 개선 또는 개선 후 유지를 2회 연속 입증하지 못하더라도 신경발달이 지속되는 청소년기(18세 이하)까지는 잠재적인 효과를 고려해 위원회에서 판단한다.

정부는 초고가 신약의 접근성 강화 방안에서 소아희귀질환 치료제를 우선순위에 올려놨다. 향후에도 소아희귀질환 치료제는 급여화를 통한 환자 접근성 강화가 상대적으로 빠르게 이뤄질 것으로 예상된다.